Prehospital Antibiotics against Sepsis: Is this the real life? Is this just PHANTASi?

1 april 2019

Achtergrond

Sepsis is een syndroom met een hoge mortaliteit. Vroegtijdige herkenning en behandeling van dit syndroom is belangrijk. Ambulancepersoneel heeft reeds belangrijke bijdragen geleverd aan het verbeteren van zorg voor patiënten met andere ziektebeelden waarbij tijdige behandeling van belang is, zoals een acuut coronair syndroom, CVA of een trauma. Mogelijk zouden ook patiënten met sepsis kunnen profiteren van tijdige prehospitale zorg. Aangezien ook bij sepsis tijd een cruciale rol speelt, kan vroegtijdige herkenning en het starten van behandeling door ambulancepersoneel helpen om de mortaliteit te verminderen.

Artikel Alam N, Oskam E, Stassen PM, Exter PV, van de Ven PM, Haak HR, Holleman F, Zanten AV, Leeuwen-Nguyen HV, Bon V, Duineveld BAM, Nannan Panday RS, Kramer MHH, Nanayakkara PWB; PHANTASi Trial Investigators and the ORCA (Onderzoeks Consortium Acute Geneeskunde) Research Consortium the Netherlands. Prehospital antibiotics in the ambulance for sepsis: a multicentre, open label, randomised trial. Lancet Respir Med. 2018 Jan;6(1):40-50.

Onderzoeksvraag

Leidt toename van herkenning van sepsis door ambulancepersoneel en prehospitaal toedienen van antibiotica tot een reductie van de 28 dagen mortaliteit, ten opzichte van standaardzorg?

P(IC)O

Patiënten: ≥ 18 jaar met verdenking infectie en temperatuur > 38 of < 36 °C met tenminste 1 van de SIRS-criteria (met uitzondering van leukocyten).

Exclusie: allergie voor ceftriaxon of andere bèta-lactam antibiotica, zwangerschap, infectie van gewrichtsprothese.

Interventie: ceftriaxon 2000mg i.v. (na afname bloedkweken) en standaardzorg

Controle: standaardzorg (toedienen vocht en zuurstofsuppletie)

Outcome: Primaire uitkomstmaat: 28 dagen mortaliteit. Verwachte absolute risicoreductie: tenminste 6%.

Secundaire uitkomstmaten:

•Misdiagnose door ambulancepersoneel.

•Mortaliteit na 90 dagen.

•Opnameduur. •Opname op ICU en opnameduur op de ICU.

•Gemiddelde Tijd Tot Antibiotica (TTA) voor aankomst in het ziekenhuis, in de interventiegroep.

•Gemiddelde TTA op de spoedeisende hulp (SEH) in de controlegroep.

•Herkenning van sepsis door ambulancepersoneel, zowel voor als na training.

•Kwaliteit van leven.

•Microbiologische data.

Studieopzet

 Gerandomiseerde, gecontroleerde open-label studie. Randomisatie door ambulancepersoneel.

Classificatie sepsis volgens sepsis-definities uit 2001 (‘Sepsis-2’): ongecompliceerde sepsis, ernstige sepsis, septische shock.

Setting 10 grote regionale ambulancediensten en 34 ziekenhuizen in Nederland. > 750 collega’s van de ambulance geschoold in het herkennen en behandelen van sepsis

Resultaten

Van 30 juni 2014 tot 26 juni 2016 zijn door ambulancepersoneel 3228 patiënten met verdenking sepsis gescreend, hiervan zijn 530 geëxcludeerd (met name vanwege niet verkrijgen informed consent en verdenking allergie voor penicilline of ceftriaxon). Van de 2698 patiënten zijn na randomisatie 26 geëxcludeerd.

•Intention-to-treat analyse bij 2672 patiënten: 1535 interventie, 1137 standaardzorg).

•Verdeling ernst sepsis standaardzorg/interventie (niet significant verschillend):

•Sepsis 37% / 38%

•Ernstige sepsis 58% / 57%

•Septische shock 3% / 4%

•Andere diagnose 2% / 1%.

•De groepen waren gelijk at baseline.

•Meest voorkomende focus voor infectie: luchtwegen en urinewegen.

Mortaliteit: in beide groepen was 8% van de patiënten na 28 dagen overleden, na 90 dagen in beide groepen 12%.

TTA: De tijd tot eerste gift antibiotica op de SEH in de groep standaardzorg was tijdens de studie 70 minuten, voorafgaand aan de studie 93 minuten.

In eerdere studies was sprake van 115-360 minuten. In de interventiegroep was ceftriaxon i.v. gemiddeld 26 minuten voor aankomst SEH door ambulancepersoneel toegediend. Gemiddeld verschil in TTA tussen beide groepen was 96 minuten.

Herkenning sepsis door ambulancepersoneel: In een aan deze studie voorafgaande observationele studie werd 14% van de patiënten met sepsis herkend door ambulancepersoneel, na de scholing was dit 41%.

Opnameduur en ICU-opname: In beide groepen was de mediane opnameduur 6 dagen [interkwartielafstand 3-9 dagen].

Gedurende de opname werd in de interventiegroep 10% en in de standaardzorg-groep 9% van de patiënten op de ICU opgenomen. Directe ICU-opname vanaf de SEH vond plaats in 5% van de interventiegroep en 4% in de standaardzorg-groep 4% van de patiënten direct vanaf de SEH op de ICU opgenomen.

Heropname: Binnen 28 dagen zijn in de standaardzorg-groep 10% en in de interventiegroep 7% van de patiënten opnieuw opgenomen en liet een significant verschil zien.

Ernstige bijwerkingen: In de interventiegroep zijn geen ernstige bijwerkingen opgetreden zoals anafylactische shock.

Kwaliteit van leven: In de standaardzorg-groep en interventiegroep hebben respectievelijk 32% en 34% van de patiënten een vragenlijst gericht op kwaliteit van leven volledig ingevuld en was geen significant verschil aan te tonen.

Microbiologie: Prehospitale bloedkweken waren bij 35% in de interventiegroep en bij 26% in de standaardzorg-groep positief (p<0,0001). Meer gram-positieve bacteriën werden gezien in de interventiegroep, mogelijk door contaminatie in prehospitale setting. Positieve urinekweken kwamen minder voor in de interventiegroep.

Sterke punten

•Het is de eerste, grote, gerandomiseerde studie over prehospitaal toedienen van antibiotica bij sepsis.

•Statistisch analyseplan eerder gepubliceerd.

•Door scholing aan ambulancepersoneel, voorafgaand aan deze gerandomiseerde studie, is de herkenning van sepsis aanzienlijk verbeterd en daarmee ook de bewustwording van de ernst van sepsis. Dit was aanvullend aan het Landelijk Protocol Ambulancezorg, dat alleen een protocol septische shock kent.

•Voorafgaand aan randomisatie is bij het overgrote deel van de populatie terecht sepsis vastgesteld en zijn de in- en exclusiecriteria juist toegepast.

Limitaties

•Ook al had 80% van de populatie een NEWS ≥ 5, slechts een kleine groep had een septische shock. Of het vroegtijdig toedienen van antibiotica voor deze groep patiënten zinvol is, kan door deze studie niet worden aangetoond.

•Het onderzoek vond plaats in een behoorlijk gezonde populatie met een lage ‘Charlson comorbidity index’. Of het vroegtijdig toedienen van antibiotica in een ziekere populatie zinvol is, kan door deze studie niet worden aangetoond. Daarnaast is geen subanalyse verricht bij patiënten met immuun gecompromitteerde status (volgt in een aparte studie).

•De PHANTASi trial laat een mortaliteit van 8% zien, veel lager dan de 40% in grote studies bij voornamelijk IC-patiënten. Hierdoor was de vooraf ingeschatte absolute risicoreductie in mortaliteit van 6% niet haalbaar.

•Patiënten met potentiële sepsis werden gescreend voor deelname aan de studie; onduidelijk is hoeveel patiënten niet zijn gescreend en hierdoor onterecht zijn gemist. Dit kan leiden tot selectie en/of selectiebias. •Protocol violations: Bij de start van de studie is het voorgekomen dat de ambulanceverpleegkundige net zo lang een randomisatie-envelop heeft geopend totdat patiënt in de interventiegroep kon worden geïncludeerd. Nadrukkelijk uitleg over randomiseren is daarna (met resultaat) ingezet.

•Treatment violations: 40 patiënten in de controlegroep hebben ceftriaxon gekregen en 12 patiënten in de interventiegroep geen. •In Nederland zijn de aanrijtijden kort. Gemiddeld duurde het 40 minuten van begin van de melding bij de meldkamer tot aan de aankomst in het ziekenhuis. De vraag is/blijft of langere aanrijtijden mogelijk wel significante verschillen in mortaliteit zouden laten zien.

•In deze studie is bij TTA in de controlegroep uitgegaan van de tijd bij aankomst van de patiënt op de SEH tot aan de gift AB op de SEH. Onbekend is de tijd dat de infectie daadwerkelijk is begonnen.

•Door de SSC, de berichtgeving over sepsis in diverse media en de informatie over de PHANTASi-trial zou de bewustwording van sepsis in de keten kunnen zijn verbeterd waardoor geen verschillen zijn aan te tonen.

Conclusie van de auteurs

Scholing van ambulancepersoneel met betrekking tot vroege herkenning van sepsis draagt bij aan de verbetering van de ketenzorg aan patiënten met een sepsis. Ambulancepersoneel kan een sepsis herkennen, bloedkweken afnemen, antibiotica toedienen en helpen de duur tot het toedienen van antibiotica in het ziekenhuis te verkorten. Op basis van de resultaten wordt geen prehospitale toediening van antibiotica bij sepsis geadviseerd.

Onze conclusie

De PHANTASi trial kon geen afname van mortaliteit aantonen door vroegtijdige toediening van antibiotica in de prehospitale setting. De kleine groep patiënten met een septische shock, korte aanrijtijden en verbeterde bewustwording in de controlegroep spelen hierbij waarschijnlijk een rol.

Bottomline

De PHANTASi trial levert ons mooie epidemiologische data over sepsis in de acute zorgketen. Patiënten zijn snel op de SEH en de mortaliteit van de prehospitale patiënt een verdenking infectie met daarbij 2 positieve SIRS-criteria, is rond 8 procent. Daarnaast krijgen patiënten met (verdenking) sepsis over het algemeen snel antibiotica op de SEH.

Aangezien de mortaliteit (28 dagen mortaliteit = 8%) zoveel lager is dan vooraf ingeschat door de onderzoekers (40% mortaliteit) is het logisch dat deze trial geen verschil kon aantonen. Daarmee kunnen we stellen dat het vroegtijdig toedienen van antibiotica aan deze algemene populatie niet zinnig is. Of het vroegtijdig toedienen van antibiotica aan de subgroep van patiënten met septische shock (3-4% van de populatie in deze studie) wel zinvol is weten we vooralsnog niet.

Daarnaast was er een niet goed verklaard aantal patiënten tussen de interventie en controlegroep. Mogelijk kan dit verklaard worden door frequente randomisation violation waar sommige ambulanceverpleegkundigen de randomisatie-enveloppen bleven openen totdat er een envelop kwam die randomisatie naar interventiegroep aangaf.

Bron:Fan of Em

Deel bericht: